Methylenblau (MB) ist ein gut etabliertes Medikament mit einer langen Nutzungsgeschichte, das aufgrund seiner vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten und seines minimalen Nebenwirkungsprofils geschätzt wird. Klassisch wurde MB zur Behandlung von Malaria, Methämoglobinämie und Kohlenmonoxidvergiftung sowie als histologischer Farbstoff verwendet. In jüngerer Zeit hat jedoch seine Rolle in den Mitochondrien erhebliches Interesse geweckt. MB kann Elektronen in der mitochondrialen Elektronentransportkette direkt von NADH zu Cytochrom c umlenken, wodurch die Aktivität des Komplexes IV erhöht und die mitochondriale Aktivität gefördert wird, während oxidativer Stress gemindert wird. Neben seinem schützenden Effekt auf die Mitochondrien ist MB auch dafür bekannt, neuroinflammatorische Prozesse zu mildern. Mitochondriale Dysfunktion wurde als einheitliches pathologisches Phänomen in einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert, was MB zu einem vielversprechenden Therapeutikum macht.
In “in vitro” und “in vivo” Studien hat MB beeindruckende Wirksamkeit bei der Minderung von Neurodegeneration und den damit verbundenen Verhaltensphänotypen in Tiermodellen für Erkrankungen wie Schlaganfall, globale zerebrale Ischämie, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und traumatische Hirnverletzungen gezeigt. Diese Übersicht fasst aktuelle Arbeiten zusammen, die MB als vielversprechenden Kandidaten für die Neuroprotektion etablieren, mit besonderem Augenmerk auf den Beitrag der mitochondrialen Funktion zur neuronalen Gesundheit. Darüber hinaus wird in dieser Studie kurz der Zusammenhang zwischen MB, Neurogenese und verbesserter Kognition im Hinblick auf altersbedingten kognitiven Abbau untersucht.

Quelle: From Mitochondrial Function to Neuroprotection-an Emerging Role for Methylene Blue 

Methylenblau (MB) ist die erste vollständig synthetische Verbindung, die vor über 120 Jahren als Behandlung gegen Malaria in die Medizin eingeführt wurde. MB ist für die Behandlung von Methämoglobinämie zugelassen, zeigt jedoch auch vielversprechende Ergebnisse als neuroprotektives Mittel in Modellen von Alzheimer-, Parkinson– und Huntington-Krankheit, traumatischen Hirnverletzungen, amyotropher Lateralsklerose und depressiven Störungen. Das Ziel dieser Studie ist es jedoch weniger, die therapeutischen Effekte von MB bei der Behandlung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen hervorzuheben, sondern die Mechanismen seines direkten oder indirekten Einflusses auf Signalwege zu untersuchen. MB kann als alternativer Elektronentransporter in der mitochondrialen Atmungskette wirken, wenn die Elektronentransportkette dysfunktional ist. Es zeigt auch entzündungshemmende und anti-apoptotische Wirkungen, hemmt die Monoaminoxidase (MAO) und Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), aktiviert Signalwege, die an der Erneuerung des mitochondrialen Pools beteiligt sind (mitochondriale Biogenese und Autophagie) und verhindert die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen. Ein umfassendes Verständnis aller Aspekte des direkten und indirekten Einflusses von MB, und nicht nur einiger seiner Effekte, kann die weitere Forschung zu diesem Wirkstoff, einschließlich seiner klinischen Anwendungen, vorantreiben.

Quelle: Molecular Mechanisms of the Neuroprotective Effect of Methylene Blue

Methylenblau (MB) wird aufgrund seiner vielfältigen medizinischen Anwendungen geschätzt und ist gut zur Behandlung von Methämoglobinämien und der ifosfamidinduzierten Enzephalopathie geeignet. In den letzten Jahren hat sich das Interesse an MB als antimalariale Substanz und potenzielle Behandlungsoption für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit verstärkt. Berichte zeigen ein antidepressives und angstlösendes Potenzial von MB in präklinischen Modellen sowie vielversprechende Ergebnisse aus klinischen Studien bei Schizophrenie und bipolaren Störungen. MB ist ein bekannter Inhibitor der Monoaminoxidase A (MAO-A), die ein etabliertes Ziel für antidepressive Wirkungen darstellt. Zudem hemmt MB nicht-selektiv die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und die Guanylatcyclase. Die Dysfunktion des Stickstoffmonoxid (NO)-zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)-Signalwegs ist eng mit der Neurobiologie von Stimmungs-, Angst- und psychotischen Störungen verbunden, während die Hemmung von NOS und/oder Guanylatcyclase mit einer antidepressiven Wirkung assoziiert ist. Diese Wirkungen könnten signifikant zur psychotropen Aktivität von MB beitragen. Darüber hinaus sind diese Störungen durch mitochondriale Dysfunktion und Redox-Ungleichgewicht gekennzeichnet. Durch die Wirkung als alternativer Elektronenakzeptor/-spender stellt MB die mitochondriale Funktion wieder her, verbessert die neuronale Energieproduktion und hemmt die Bildung von Superoxid, was ebenfalls zur therapeutischen Aktivität beitragen könnte. Die Anwendung von MB bei Depressionen in Kombination mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson repräsentiert eine besonders relevante Strategie. Durch Berücksichtigung ihrer physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften könnten Analoga von MB therapeutisches Potenzial als neuartige Multi-Target-Strategien in der Behandlung von Depressionen bieten. Darüber hinaus könnten Analoga mit geringer MAO-A-Aktivität eine gleichwertige oder verbesserte Wirkung bei einem geringeren Risiko von Nebenwirkungen bieten.

Quelle: Methylene blue and its analogues as antidepressant compounds

Oxidativer Stress ist die Hauptursache für Hautalterung, die Falten, Pigmentierung und eine geschwächte Wundheilungsfähigkeit umfasst. Die Anwendung von Antioxidantien in der Hautpflege ist als effektive Methode zur Verzögerung des Hautalterungsprozesses anerkannt. Methylenblau (MB), ein traditionelles Antioxidans mit Zielrichtung auf die Mitochondrien, zeigte eine starke Wirkung bei der Beseitigung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in kultivierten menschlichen Hautfibroblasten, die von gesunden Spendern und Patienten mit Progerie, einer genetischen vorzeitigen Alterungskrankheit, stammen. Im Vergleich zu anderen allgemein verwendeten Antioxidantien, sowohl generell als auch mit Mitochondrien-Zielrichtung, stellten wir fest, dass MB effektiver die Proliferation von Hautfibroblasten stimuliert und die zelluläre Seneszenz verzögert. Ein Hautreizungstest an einem in vitro rekonstruierten 3D-Modell menschlicher Haut zeigte, dass MB auch bei hohen Konzentrationen sicher für den Langzeitgebrauch ist und keine Reizungen verursacht. Die Anwendung von MB auf diesem 3D-Hautmodell zeigte zudem, dass MB die Hautviabilität verbessert, die Wundheilung fördert, die Hautfeuchtigkeit erhöht und die Dicke der Dermis steigert. Die Genexpressionsanalyse zeigte, dass die Behandlung mit MB die Expression einer Reihe von extrazellulären Matrixproteinen in der Haut veränderte, darunter eine Hochregulation von Elastin und Kollagen 2A1, zwei wesentliche Komponenten für gesunde Haut. MB kann die Aktivität von Komplex I/III in den Mitochondrien umgehen und den oxidativen Stress in gewissem Maße mindern. Diese Übersicht fasst die neuesten Studien über die Anwendungen von MB in der Behandlung altersbedingter Zustände zusammen, einschließlich Neurodegeneration, Gedächtnisverlust, Hautalterung und der vorzeitigen Alterungskrankheit Progerie.

Quelle 1: Anti-Aging Potentials of Methylene Blue for Human Skin Longevity
Quelle 2: The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug

In dieser randomisierten, kontrollierten akuten Interventionsstudie wurde der Einfluss von Methylenblau (MB) auf den endotoxischen Schock untersucht. Anästhesierte, gesunde Hunde erhielten Endotoxin allein oder in Kombination mit steigenden Dosen von MB. Die Studie ergab, dass niedrige und moderate Dosen von MB signifikant den arteriellen Blutdruck erhöhen können, jedoch keinen Effekt auf den Herzindex haben. MB führte dosisabhängig zu einer Erhöhung des systemischen und pulmonalen arteriellen Drucks sowie der vaskulären Widerstände. Bei höheren Dosen verschlechterte MB jedoch die systemische Hypotonie, Myokarddepression und pulmonale Hypertonie. Interessanterweise erhöhte MB selektiv den Blutfluss in mesenterialen und femoralen Arterien, während der renale Blutfluss unbeeinflusst blieb. Die Studie deutet darauf hin, dass MB während des endotoxischen Schocks komplexe dosisabhängige Effekte auf die hämodynamischen Parameter und den regionalen Blutfluss hat, was potenziell seine Anwendung in der Intensivmedizin beeinflussen könnte.

Quelle: Effects of methylene blue on oxygen availability and regional blood flow during endotoxic shock

Methylenblau (MB) und seine Verbindungen werden auf ihr Potenzial zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) untersucht, einer weit verbreiteten neuropathologischen Störung, die durch den allmählichen Verlust kognitiver Fähigkeiten und die Entwicklung schwerer Demenz gekennzeichnet ist. Die Prävalenz von AD wird aufgrund der alternden Bevölkerung signifikant steigen. Histopathologisch ist AD durch die Anwesenheit intrazellulärer Neurofibrillentangles (NFTs) und extrazellulärer Amyloidplaques im Gehirn gekennzeichnet. Methylenblau, ein Thiophenzindye mit FDA-Zulassung zur Behandlung mehrerer Krankheiten, zeigt ein einfaches Überqueren der Blut-Hirn-Schranke und ein potentielles therapeutisches Potenzial bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, was das Interesse an seiner Anwendung zur Behandlung von AD erhöht hat. Die Literaturübersicht umfasst randomisierte klinische Studien, die die potenziellen Vorteile von MB bei der Behandlung von AD untersuchen. Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass die Verabreichung von MB Verbesserungen der kognitiven Funktion, Reduzierungen der Ansammlung von Plaques mit Beta-Amyloid, Verbesserungen des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion bei Tieren sowie antioxidative Eigenschaften gezeigt hat, die oxidative Stress und Entzündungen im Gehirn mildern können. Diese Übersicht bewertet die modernste Forschung zur Anwendung von MB zur Behandlung von AD.

Die Beziehung zwischen Methylenblau und der Alzheimer-Krankheit hat in letzter Zeit zunehmend wissenschaftliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da vermutet wird, dass MB das Fortschreiten dieser Krankheit verlangsamen könnte. Tatsächlich beeinflusst MB neben seinen gut charakterisierten hemmenden Wirkungen auf den cGMP-Signalweg zahlreiche zelluläre und molekulare Ereignisse, die eng mit dem Fortschreiten von AD verbunden sind. Aktuelle Studien zeigen, dass MB die Bildung von Amyloidplaques und Neurofibrillentangles verringern und teilweise Beeinträchtigungen der mitochondrialen Funktion und des zellulären Stoffwechsels reparieren kann. Darüber hinaus beeinflusst MB verschiedene Neurotransmittersysteme (cholinerg, serotonerg und glutamaterg), die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von AD und anderen kognitiven Störungen spielen. Die Kombination der verschiedenen Wirkungen von MB auf diese zellulären Funktionen könnte potenziell positive Effekte von MB vermitteln. Dies hat zu Versuchen geführt, neuartige Behandlungsmodalitäten auf Basis von MB für AD zu entwickeln. In diesem Übersichtsartikel werden die Wirkungen von MB auf Neurotransmittersysteme sowie auf mehrere zelluläre und molekulare Ziele zusammengefasst und ihre Relevanz für AD diskutiert. 

Quelle 1: Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials
Quelle 2: Methylene blue and Alzheimer’s disease